近兩年，針對免疫逃逸的多種肺癌免疫療法研發(fā)進展迅速，其中免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的免疫療法之一，已經(jīng)改變了肺癌的治療前景。目前全球獲批上市的9款PD-1/L1，將晚期肺癌不到5%的五年生存率提高到31.9%，翻了整整6倍，讓不少患者乃至醫(yī)生為之振奮。免疫療法也逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“特效”藥物。

但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效，并且產(chǎn)生的中度至嚴重副作用高達30%，如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療，如何進一步提升免疫治療的有效率是腫瘤學家們現(xiàn)在和未來積極探索的方向。

免疫王炸組合！

NK細胞聯(lián)合PD-1治療讓非小細胞肺癌生存期翻倍

最近研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)存在的自然殺傷（NK）細胞也會表達PD-1，并且與免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤反應相關。那么，將PD-1和NK細胞聯(lián)合起來治療效果會不會更好？

這一想法在近兩年公布的臨床數(shù)據(jù)中不斷得到證實！NK聯(lián)合PD-1或將成為晚期肺癌治療的免疫王炸組合！

01

國內(nèi)首個NK細胞聯(lián)合PD-1治療非小細胞肺癌數(shù)據(jù)出爐！

2020年5月，這個設想由國內(nèi)的研究團隊率先實錘，證實PD-1（派姆單抗,K藥）加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。并發(fā)表在國際頂級期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

研究最終招募109例PD-L1高表達非小細胞肺癌患者，隨機分為A組（55例）接受NK細胞聯(lián)合PD-1（派姆單抗）、B組（54例）僅接受派姆單抗。實驗結果：這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。

01客觀緩解率翻倍

A組的總客觀緩解率（ORR）為36.5%，明顯優(yōu)于B組的18.5%。

02腫瘤標記物明顯下降
與B組的派姆單抗治療方案相比，A組的聯(lián)合治療方案治療后血液循環(huán)腫瘤細胞（CTC）明顯減少（圖D） 。CTC的減少反映了NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發(fā)轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

03總生存期顯著延長
在數(shù)據(jù)截止時，A組患者的平均總生存（OS）為15.5個月（圖A），比B組患者更長。在所分析的所有亞組中均一致觀察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。
在PD-L1 ≥50％的患者中，A組患者的中位OS為17.0個月，比B組患者的中位OS更長（圖C）。此外，接受多療程NK細胞輸注的患者的中位OS明顯長于僅接受單療程NK細胞輸注的患者（圖D）

04無進展生存期顯著延長
A組患者的中位無進展生存期（PFS）為6.5個月（圖A），優(yōu)于B組患者。在所分析的所有亞組中，都始終觀察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。PD-L1 TPS為50％或更高的A組患者的中位PFS為7.0個月，比相應的B組患者更長（圖C）。

此外，在整個試驗過程中，治療耐受性良好。研究者先前的試驗證實NK細胞輸注沒有嚴重的副作用，因此不良反應應歸于派姆單抗所致，但不良事件均可控，對癥治療后所有癥狀均緩解。

02

無進展生存期翻倍！新型NK細胞療法ANK01大顯身手

SNK01療法是美國NKGen公司基于自然殺手（NK）細胞開發(fā)的免疫療法。這種新型的自體NK細胞療法，具有更強的抗癌效果，已發(fā)現(xiàn)對幾類肺癌細胞系具有殺傷作用。

2020年ASCO大會上，自體自然殺傷（NK）細胞療法SNK01，與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab，英文商品名為Keytruda）聯(lián)用，治療非小細胞肺癌（NSCLC）的1/2a期臨床試驗公布了振奮人心的最新數(shù)據(jù)。結果顯示，與帕博利珠單抗單藥相比，組合療法治療的患者無進展生存期（PFS）顯著延長！

這項研究納入了20例IV期非小細胞肺癌（PD-L1 +，EGFR-，ALK-），這些患者接受了一線鉑類治療并失敗了，隨機分配至兩組：A組接受PD-1（派姆單抗）+SNK01治療（每六周2 x 10?或4 x 10?個細胞）B組患者僅接受派姆單抗，在21天周期的第1天注射。

NK細胞免疫療法使用從患者血液中提取的高純度NK細胞，擴增并激活后回輸患者體內(nèi)。目的是改善免疫系統(tǒng)功能，消除受感染或異常細胞，防止疾病復發(fā)（圖片來源：NKGen公司官網(wǎng)）結果顯示：

?聯(lián)合治療組的總體緩解率（ORR）為44％，與Keytruda單獨治療的0%相比，明顯更高；并且接受最高劑量的NK細胞治療的患者的ORR可以達到50％；

?中位無進展生存期（PFS）：聯(lián)合治療組為8個月，單藥治療組僅為1.6個月；

?中位總生存期（mOS）：聯(lián)合治療組尚未達到，單藥組為6個月。

?與單獨使用Keytruda的25％3-5級毒性相比，用聯(lián)合治療的患者沒有與治療相關的毒性，并且總體生活質量更好。

總結：雖然這只是一項小型研究，但這些初步結果已經(jīng)表明，與單獨使用基于Pembrolizumab的鉑類治療失敗的IV期NSCLC患者相比，Pembrolizumab聯(lián)合NK細胞治療非常安全，甚至可以降低PD-1相關的毒性，同時增加總體腫瘤反應！我們期待更大規(guī)模的試驗數(shù)據(jù)來證實這些免疫療法全新的嘗試是否能給病友們帶來更大生存獲益！

好消息是，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準SNK01療法聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin）或西妥昔單抗（Erbitux）聯(lián)合用于治療SNK01的晚期/轉移性HER2或EGFR表達的實體腫瘤的臨床實驗申請，已啟動1 / 2a期開放標簽，多中心試驗（研究編號SNK01-102），來評估NK細胞與曲妥珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合使用的安全性和抗腫瘤活性。讓我們共同期待。

每個人體內(nèi)都有抗癌能力強大的NK細胞！
NK細胞是抵抗感染，癌癥和自身免疫性疾病的第一道防線。NK細胞通過將有毒物質穿孔素和顆粒酶釋放到癌細胞導致癌細胞的死亡。
與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強，更快，更有效。因為它的激活不依賴于腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經(jīng)過免疫系統(tǒng)的抗原辨識反應才確定“攻擊”目標。NK細胞游弋在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，它能在第一時間發(fā)現(xiàn)并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫(yī)學界公認為抗癌第一道防線。

而對于癌癥患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細胞在骨髓內(nèi)的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰(zhàn)斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。所以，增強癌癥患者體內(nèi)NK細胞的數(shù)量和殺傷能力有助于提高治療效果。

經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實現(xiàn)了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數(shù)量，完成了NK細胞回輸體內(nèi)對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養(yǎng)技術都已經(jīng)非常成熟，正在進行廣泛的臨床研究，詳情可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部關于NK細胞的更多研究信息。我們堅信，將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯(lián)合使用的試驗不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！



NK細胞療法適合哪些肺癌患者？

截至目前為止，全球沒有任何NK細胞療法獲批用于非小細胞肺癌的臨床治療。癌癥治療從來都不是一種療法就能大功告成的，需要多種治療手段的聯(lián)合治療，手術、放療和化療的三大中流砥柱地位無人能撼動，但是這三大傳統(tǒng)療法并未帶來所有癌癥的治愈希望！因此，靶向藥、免疫治療和細胞治療接連問世，來彌補傳統(tǒng)療法的不足。

腫瘤免疫環(huán)境的復雜性和多樣性對免疫治療有重要的影響。免疫檢查點抑制劑（PD-1）、細胞治療聯(lián)合傳統(tǒng)的治療手段已經(jīng)展現(xiàn)了良好的治療前景。通過修復腫瘤患者的免疫功能、提高其抗腫瘤能力將代表腫瘤治療的發(fā)展方向。癌癥免疫治療、細胞免疫治療的地位不容忽視。

全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部提醒大家，包括NK細胞在內(nèi)的各類細胞免疫療法（DC,CTL等）對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者起到的效果是保持生活品質的同時有延長壽命；而最適合接受細胞免疫療法的其實是剛手術完，作為術后的輔助治療法抑制復發(fā)，維持治療效果的早期中期癌癥患者；目前的研究顯示與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會更佳。

所以最好的癌癥治療就是綜合治療。腫瘤的治療一定是依托于權威醫(yī)院及權威專家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段（手術、放療、化療）治療后，根據(jù)自身的經(jīng)濟情況，輔助細胞免疫治療技術等綜合療法，達到鞏固治療，預防復發(fā)，提高生活治療，延長生存期的目的。希望大家都能在合理的治療下獲得更大的生存獲益。