清華大學(xué) 章臺柳

近年來，越來越多的研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、衰老脆弱癥、帕金森等多種疾病的治療上具有潛力。那么是什么賦予間充質(zhì)干細(xì)胞如此強(qiáng)大的功能？

科學(xué)研究已經(jīng)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的生物學(xué)特性與功能，包括多向分化潛能、促進(jìn)組織再生、分泌抗炎/營養(yǎng)性因子、調(diào)控組織微環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)功能、促進(jìn)免疫系統(tǒng)平衡的恢復(fù)以及歸巢效應(yīng)等。近期，澳大利亞墨爾本大學(xué)的科研團(tuán)隊在《干細(xì)胞》雜志上對間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制提出了新的概念——抗氧化功能[1]。

氧化應(yīng)激伴隨著細(xì)胞損傷、炎癥和代謝失調(diào)等，涉及很多疾病的病理學(xué)。越來越多的證據(jù)顯示間充質(zhì)干細(xì)胞在衰老、化療等多種疾病動物模型中發(fā)揮抗氧化特性，這或許是間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞保護(hù)和抗炎特性的來源。

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化特性包含了多種機(jī)制，包括清除自由基、促進(jìn)內(nèi)源性抗氧化防御、通過抑制活性氧進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)、改變線粒體生物能量流動和向受損細(xì)胞捐贈功能性線粒體等。

通俗來講，什么是氧化應(yīng)激？細(xì)胞的大多數(shù)活動都是需要消耗能量的，能量的產(chǎn)生來源于葡萄糖的生理性氧化還原過程。如果氧化還原過程失衡，那么促氧化劑或自由基就增加，自由基是處于極其不穩(wěn)定狀態(tài)，它會攻擊脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，從而導(dǎo)致細(xì)胞或組織的病理或損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞對氧化應(yīng)激具有抵抗性

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞對氧化損傷具有高度的抵抗能力，可以在這些不穩(wěn)定的環(huán)境中生存，發(fā)揮其治療作用。

2006年發(fā)表的研究就發(fā)現(xiàn)了骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞對放療具有抵抗性[2]，這可能與其直接清除自由基有關(guān)。體外的氧化性和亞硝化性刺激可上調(diào)骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞中抗氧化酶SOD1、SOD2、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化酶（GPx）和抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的水平，從而保證其對氧化性環(huán)境進(jìn)行耐受。

抗氧化功能對炎癥起調(diào)控作用

免疫功能受自由基和氧化還原系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，白細(xì)胞和促炎癥介質(zhì)促進(jìn)自由基的形成，擾亂氧化還原環(huán)境，這樣就形成惡性的正反饋循環(huán)。如果間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化功能可以打破這種惡性循環(huán)，就可以恢復(fù)氧化還原系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎癥作用。

研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞可在結(jié)腸炎、胰腺炎、關(guān)節(jié)炎、敗血癥、中風(fēng)、心肌梗死、高氧性肺損傷等疾病中減少炎癥和氧化應(yīng)激。

2013年發(fā)表的研究在小鼠缺血再灌注模型中[3]，使用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)外泌體能減少45%的梗死面積，而且增強(qiáng)缺血/再灌注心肌的活力。移植28天后，小鼠的左心室?guī)缀螛?gòu)造和收縮性能保持良好。

在機(jī)制上，外泌體移植1小時減少了蛋白質(zhì)氧化，中性粒細(xì)胞尚未浸潤到組織中；24小時后，外泌體減少外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向心肌的浸潤。因此認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化活性先于信號募集白細(xì)胞，即間充質(zhì)干細(xì)胞可以首先減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的組織損傷，從而限制免疫細(xì)胞的招募和隨后的炎癥反應(yīng)。

通過調(diào)控線粒體發(fā)揮抗氧化作用

線粒體是細(xì)胞中產(chǎn)生能量的重要細(xì)胞器，線粒體膜電位的去極化是線粒體功能失調(diào)的標(biāo)志性事件，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過調(diào)控線粒體發(fā)揮抗氧化作用。

在小鼠心室肌細(xì)胞缺血/再灌注損傷的體外模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞可直接緩解線粒體功能障礙[4]。再灌注5分鐘內(nèi)，細(xì)胞出現(xiàn)過度的線粒體膜電位超極化，而間充質(zhì)干細(xì)胞可降低其超極化程度；15分鐘后，對照組的超極化持續(xù)去極化，而間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌減弱這種去極化程度。

這表明間充質(zhì)干細(xì)胞可改善線粒體功能失調(diào)，從而阻止紊亂的線粒體產(chǎn)生更多的自由基等氧化產(chǎn)物對細(xì)胞產(chǎn)生損傷。

近期出現(xiàn)一個新的概念，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過捐贈其自身的線粒體，從而改變細(xì)胞的氧化磷酸化和活性氧的生成。研究人員在LPS誘導(dǎo)小鼠肺損傷模型中觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞向肺泡上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移線粒體的現(xiàn)象[5]。實時光學(xué)成像顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞與肺泡上皮形成含有連接蛋白Cx43的縫隙連接通道，釋放出含有線粒體的微泡，隨后被上皮吞噬，從而抑制LPS誘導(dǎo)的肺損傷；如果突變Cx43破壞縫隙連接通道，或線粒體功能不全的間充質(zhì)干細(xì)胞則不能抑制LPS誘導(dǎo)的肺損傷。

展望

機(jī)體內(nèi)氧化還原反應(yīng)需要保持精確的平衡狀態(tài)，線粒體不足則細(xì)胞無法獲得足夠的能量，影響細(xì)胞功能，而過度的氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞損傷。氧化應(yīng)激參與多種疾病的病理學(xué)過程，對機(jī)體組織造成損傷，而間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化性質(zhì)或能解釋其在多種疾病中具有潛在的利用價值。未來，我們或可通過增強(qiáng)抗氧化酶的表達(dá)或促進(jìn)線粒體的轉(zhuǎn)移來改善間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化功能，有助于優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞對疾病的治療和改善預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

[1] Stavely, R,  Nurgali, K.  The emerging antioxidant paradigm of mesenchymal stem cell therapy. STEM CELLS Transl Med.  2020; 1– 24. https://doi.org/10.1002/sctm.19-0446

[2]   Chen MF, Lin CT, Chen WC, et al. The sensitivity of human mesenchymal stem cells to ionizing radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(1):244‐253. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.03.062

[3] Arslan F, Lai RC, Smeets MB, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res. 2013;10(3):301‐312. doi:10.1016/j.scr.2013.01.002

[4]  DeSantiago J, Bare DJ, Banach K. Ischemia/Reperfusion injury protection by mesenchymal stem cell derived antioxidant capacity. Stem Cells Dev. 2013;22(18):2497‐2507. doi:10.1089/scd.2013.0136

[5]  Islam MN, Das SR, Emin MT, et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat Med. 2012;18(5):759‐765. Published 2012 Apr 15. doi:10.1038/nm.2736