過(guò)去的四五年里，有一類(lèi)新藥在學(xué)術(shù)界、在癌友圈聲名鵲起，被譽(yù)為冉冉升起的抗癌明星；甚至被部分“不明真相”的“吃瓜病友”，譽(yù)為：能治愈癌癥的神藥——這就是PD-1，或者說(shuō)的更準(zhǔn)確一些，就是PD-1抑制劑！

1. PD-1抑制劑是什么？

PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同于手術(shù)、放化療和靶向藥，PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是通過(guò)激活病人自身的免疫系統(tǒng)來(lái)抗癌。

PD-1抑制劑，2006年開(kāi)始做第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，2014年9月正式上市，此后接連被《科學(xué)》、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)選為“年度最大進(jìn)展”，PD-1抑制劑的發(fā)明人也已經(jīng)獲得了被譽(yù)為“諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱(chēng)的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。醫(yī)學(xué)界普遍預(yù)計(jì)，該重大發(fā)明會(huì)在最近的幾年內(nèi)，最終問(wèn)鼎諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2.   上市的PD-1抑制劑有哪些？

截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個(gè)國(guó)家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：

Nivolumab（商品名Opdivo，簡(jiǎn)稱(chēng)O藥）；

Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡(jiǎn)稱(chēng)K藥）；

Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡(jiǎn)稱(chēng)T藥）；

Avelumab（商品名Bavencio，簡(jiǎn)稱(chēng)B藥）；

Durvalumab（商品名Imfinzi，簡(jiǎn)稱(chēng)I藥）。

截止目前，已有2種PD-1抑制劑向中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局提交了上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)會(huì)在2018年在大陸地區(qū)上市。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡(jiǎn)稱(chēng)O藥）、信達(dá)公司生產(chǎn)的PD-1抗體信迪單抗（曾用名：IBI308）。此外，還有恒瑞、君實(shí)、百濟(jì)等十幾家國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑，正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，排隊(duì)等著上市。

從目前已公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，上述PD-1抑制劑，療效和副作用基本相當(dāng)；因此，貝塔醫(yī)生鼓勵(lì)大家，結(jié)合病友的體重，選擇最實(shí)惠的藥品即可。

3.    PD-1抑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有哪些？

自2014年9月以來(lái)，PD-1抑制劑已經(jīng)被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實(shí)體瘤。

此外，PD-1抑制劑在結(jié)直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多種實(shí)體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。

4. PD-1抑制劑療效如何？

在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說(shuō)五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存。

在開(kāi)始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類(lèi)似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！

5. 如何預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的療效？

PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運(yùn)兒，盡可能地挑選出來(lái)，目前主要的辦法有如下幾個(gè)：

（1） PD-L1表達(dá)

用病理組織切片，做免疫組化，看腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)。PD-L1表達(dá)越高，有效率越高。PD-L1表達(dá)，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達(dá)超過(guò)50%的晚期非小細(xì)胞肺癌，可以直接首選單獨(dú)的PD-1抗體K藥治療，有效率在40%上下。

（2） MSI檢測(cè)

拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測(cè)法檢測(cè)MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達(dá)到50%左右。MSI檢測(cè)特別適合消化道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等患者。

（3） 腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)

拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測(cè)法，測(cè)定TMB。一般認(rèn)為，TMB大于20個(gè)突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長(zhǎng)。

TMB檢測(cè)適合于如下腫瘤類(lèi)型：皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細(xì)胞癌、原發(fā)不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細(xì)胞癌、原發(fā)不明的鱗狀細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內(nèi)膜癌（內(nèi)膜型）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、原發(fā)不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細(xì)胞癌、B細(xì)胞淋巴結(jié)淋巴瘤、肺鱗癌、原發(fā)不明腫瘤、頭頸部鱗癌；小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌和鼻竇癌、卵巢內(nèi)膜樣癌、原發(fā)不明小細(xì)胞癌、少突膠質(zhì)瘤、小腸腺癌、軟組織外周神經(jīng)鞘瘤、未分化軟組織肉瘤、子宮透明細(xì)胞內(nèi)膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原發(fā)不明腺癌、輸尿管尿路上皮癌、宮頸鱗癌、陰經(jīng)鱗癌、唾液腺癌、腎尿路上皮癌、原發(fā)不明的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、十二指腸腺癌。

（4） 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）檢測(cè)

通過(guò)免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。

6. 如何通過(guò)聯(lián)合治療，提高治愈率？

除了通過(guò)上述指標(biāo)，把對(duì)PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來(lái)；另外一個(gè)解決問(wèn)題的思路，是通過(guò)聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)：

（1） 聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物

PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。

（2） 聯(lián)合化療

PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；類(lèi)似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。

（3） 聯(lián)合放療

PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。

（4） 聯(lián)合靶向藥

PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。

（5） 聯(lián)合溶瘤病毒

PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。

（6） 聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗

基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類(lèi)私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。

（7） 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療

PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。

7. PD-1抑制劑的副作用如何？

PD-1抑制劑，總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見(jiàn)的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對(duì)癥處理即可。

此外，大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。

8. PD-1抑制劑的副作用，如何處理？
    

常見(jiàn)的流感樣癥狀：對(duì)癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。

皮疹：可以用一點(diǎn)尿素軟膏、氫化可的松軟膏。

甲狀腺問(wèn)題：可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂(lè)。

免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對(duì)于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者：需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗。

9. 使用PD-1抑制劑，如何評(píng)價(jià)療效？

對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效平均時(shí)間大約是2-4個(gè)月。因此，用藥以后，每隔6-8周，復(fù)查一次影像學(xué)是最標(biāo)準(zhǔn)的。

影像學(xué)提示腫瘤縮小或者穩(wěn)定，可以繼續(xù)用藥。如果影像學(xué)提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀后效，因?yàn)?0%左右的患者會(huì)出現(xiàn)“假進(jìn)展“；如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那就考慮換藥。

10. 什么是假進(jìn)展和混合反應(yīng)？

一部分病友，在接受PD-1抑制劑治療后，先出現(xiàn)腫瘤大小的增大，然后逐步縮小，這就是假進(jìn)展。

如何預(yù)測(cè)和判斷“假進(jìn)展”？目前主要是通過(guò)患者癥狀變化、腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、細(xì)胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準(zhǔn)確的方式，是對(duì)可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢，如果活檢出來(lái)全是癌細(xì)胞，還是考慮是真進(jìn)展；如果是大量浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。

一部分病友，接受PD-1抑制劑治療后，身體內(nèi)一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大， 這就是混合反應(yīng)（mixed response）。

這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個(gè)病友體內(nèi)不同部位的病灶，對(duì)藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質(zhì)性。發(fā)生這種情況，需要考慮對(duì)增大的病灶加一點(diǎn)局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯(lián)合其他治療。

11. PD-1抑制劑如果起效，到底應(yīng)該用多久？

目前國(guó)內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿(mǎn)1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿(mǎn)2年。然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿(mǎn)6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。

12. PD-1抑制劑使用，有哪些注意事項(xiàng)？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過(guò)肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來(lái)越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類(lèi)免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于局部晚期惡性黑色素瘤手術(shù)后的鞏固治療；PD-1抑制劑用于同步放化療根治后的非小細(xì)胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗(yàn)同樣大獲成功，生存期提高了數(shù)倍。

13. 如何克服PD-1抑制劑耐藥？

PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；然而，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)：

首選，如果可能，可以通過(guò)對(duì)新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。

其次，對(duì)于不能明確耐藥原因的病友，可以參考本文第六點(diǎn)中列出的聯(lián)合治療策略，結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長(zhǎng)生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。

14. PD-1抑制劑的渠道和價(jià)格如何？

PD-1抑制劑尚未在大陸地區(qū)上市；預(yù)計(jì)，最快將在2018年中下旬上市。因此，目前獲得PD-1抑制劑，最佳的方式是參加免費(fèi)的臨床試驗(yàn)。

其次，就是通過(guò)跨境醫(yī)療，前往香港、澳門(mén)、日本、韓國(guó)、歐美等地購(gòu)買(mǎi)PD-1抑制劑，目前國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院的部分醫(yī)生，可以給患者注射PD-1抑制劑，并協(xié)助處理相關(guān)的副作用。以一個(gè)50kg、標(biāo)準(zhǔn)體重的病友為例，K藥的用量是100mg，3周一次，每月的花費(fèi)大約在3-4萬(wàn)元；O藥的用藥是150mg，2周一次，每月的花費(fèi)大約在4-6萬(wàn)左右。PD-1抑制劑，在內(nèi)地正式上市后，價(jià)格將大幅度下降。

15. 除了PD-1，還有哪些有前景的免疫治療？
 

腫瘤免疫治療主要包括如下幾類(lèi)：

（1） 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（以PD-1為優(yōu)秀代表）：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點(diǎn)，是目前研究最多的。

（2） 溶瘤病毒（T-VEC已上市）：基因皰疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不斷優(yōu)化和改良中。

（3） 腫瘤疫苗：基于新生抗原的個(gè)性化免疫疫苗，非常有前景；基于HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要與PD-1抑制劑等藥物聯(lián)合使用；其他疫苗，還在研制中。

（4） 免疫細(xì)胞治療：以CAR-T、TCR-T為代表的、需要在體外對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造的特異性免疫細(xì)胞治療有一定前景，CAR-T治療血癌已經(jīng)在美國(guó)上市，TCR-T治療滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤，已經(jīng)有初步數(shù)據(jù)。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等無(wú)需基因改造的、非特異性的腫瘤免疫細(xì)胞治療，基本無(wú)效。

（5） 細(xì)胞因子：對(duì)眾多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，進(jìn)行一定的改造，單獨(dú)使用或者聯(lián)合PD-1抑制劑一起使用，有一定的前景，但是目前還處于早期階段。